Hjem » Hepato-gastro-enterologisk patofysiologi » Ikterus og hyperbilirubinæmi

Ikterus & hyperbilirubinæmi

af Anders Kaack, d. 28. marts 2023. Senest opdateret d. 8. september 2025

Det følgende handler om ikterus, der er hyperbilirubinæmiens korresponderende kliniske fund: Først en længere historisk-etymologisk digression, derefter kort om hyperbilirubinæmi og derefter differentialdiagnostiske overvejelser, man bør gøre sig i mødet med den gule patient.

Ikterus, etymologi og historie

Hvis man er historisk interesseret, så skal man tage og læse Herta & Beuers (2022), som det følgende bygger på. Ikterus er den latinske udgave af det græske ord ἴκτερος.

Ikteros brugte grækerne både til at benævne den gule patient og til den lille, gul-sorte spurvefugl Oriolus oriolus, som man desværre ikke kan møde i Danmark, men som trækker til Sydsverige og Nordtyskland i sommermånederne.

Det amerikanske jaundice er afledt af det franske jaune, der helt enkelt betyder gul. I Danmark har vi også et gult ord at bruge om ikterus: Gulsot, hvor morfemet -sot grundlæggende er oldnordisk for syg. Gulsot betyder den gule syge.

Ikterus er så gammelt som mennesket, og vældig godt beskrevet i både litteraturen og kunsten. Her til højre er den italienske barokmester Caravaggios første selvportræt. Det hedder Bacchino Malato eller Den Syge Bacchus, og blev formodentlig malet efter Caravaggio havde brugt længere tid på et hospitalsophold, hvor han måske led af hepatitis.

På hospitalet må Caravaggio have set indlagte med leversygdom som følge af alkoholisme, for Bacchus var som bekendt vinens gud. Og ikke engang Caravaggios guder kunne undslippe sig gulsoten. Maleriet hænger på Galleria Borghese i Rom.

En ung mand med gulsot (Caravaggio, 1593).

Kort om bilirubin

Kort rekapitulerende er bilirubin et restprodukt efter nedbrydningen er hæm-molekyler fra for 75 %’s vedkommende hæmoglobin og for 25 %’s vedkommende andre hæm-forbindelser, primært cytokromer. Hæm er toksisk og optages hurtigt i miltens og leverens retikuloendotheliale celler, hvor det omdannes til bilirubin.

Der produceres omtrent 250 mg bilirubin pr. dag i den voksne krop.

Når man tager en typisk “levertalspakke” og får en bilirubinværdi på den baggrund, er der tale om den totale bilirubin.

Hyperbilirubinæmi optræder ved totale bilirubinkoncentrationer > 25 μM.

Ukonjungeret bilirubin, det vil sige det bilirubin der flyder fra det retikuloendotheliale system til blodbanen, er dårligt opløseligt. Det binder til albumin og optages i leveren, hvor det konjungeres til glukoronid og udskilles til galdevejene.

Bilirubinmetabolismen er altså afhængig af følgende trin:

  1. Produktion af hæm ved nedbrydning af hæmoglobin og cytokromer
  2. Omsætning til bilirubin i retikuloendotheliale system.
  3. Hepatocellulært optag af bilirubin
  4. Intracellulær binding til gluthation-s-transferaser
  5. Intracellulær konjungering til glukoronid
  6. Ekskretion til galdegangene
  7. Transport til duodenum
Den opmærksomme læser vil protestere over, at jeg helt ignorerer den enterohepatiske cirkulation.
 
Du kan læse mere om bilirubin her, og generelt om vurdering af levergaldetal her.

Ikterus som symptom

Ikterus er det forhøjede bilirubins kliniske korrelat. Det vil sige, at når der er hyperbilirubinæmi, så bliver patienten på et tidspunkt ikterisk. Lægehåndbogen mener, at man kan se det allerede ved > 35 μg/L.

John & Pratt i Harrisons (2022) er lidt uenige, og mener, at gule sklerae, hvor man først opdager hyperbilirubinæmi pga. skleraes høje affinitet for bilirubin, betyder et bilirubin > 51 μg/L.

Hos patienter med lys hud begynder denne også at blive gul.

Fordi konjungeret bilirubin er vandopløseligt, kan det udskilles renalt. En porter er en mørk, overgæret øl, og enten har de diagnosticerende læger været glade for porter, eller også har de diagnosticerede patienter været det, for i dansk kontekst kan man næsten ikke sige porter-farvet uden også at sige ikterus. Andre ord går også: Cola og te er for eksempel også ofte mørke drikke.

En del af den konjugerede bilirubin udskilt i galden til fæces bliver af den bakterielle metabolisme omdannet til urobilinogen, der igen kan oxideres til urobilin (og genoptages til kredsløbet og udskilles renalt som den gule farve i urin) eller til stercobilin, der er ansvarlig for fæces’ brune farve. Man kan “kitte” med mange ting, men back in the day bestod kitmasse blandt andet af kridt. Kitfarvet afføring er derfor hvid afføring og et element i det kliniske billede ved ikterus.

Bilirubins farmakologi og toksicitet

Bilirubin er toksisk hos den nyfødte som kernikterus, og det er et selvstændigt klinisk problem.

For den voksne patient er situationen noget anderledes: Uden at lægge hovedet på blokken vil jeg sige, at det primære problem ved ikterus ikke er hyperbilirubinæmi, men årsagen til hyperbilirubinæmi. Det vil sige, at er patienten for eksempel helt gul og har svært forhøjede bilirubin på grund af en distal galdesten, der ikke vil passere, så er patientens primære kliniske problem smerter, subsidiært risikoen for cholangitis bagved den obstruerende sten. Det er altså smerterne, man behandler, og ikke hyperbilirubinæmien.

Ingen regler uden undtagelser, og jeg vil vende tilbage til bilirubinens farmakologi hos den voksne patient inden længe. Indtil da kan man fornøje sig med et par kasuistikker:

Müller et al. (1994), der (ifølge abstractet) fandt at de kliniske symptomer på hepatisk encephalopati varierede med graden af hyperbilirubinæmi.

Waser et al. (1986), der (også ifølge abstractet) ved obduktion fandt kernikterus hos en patient med ikterus og alvorlig leverskade.

Differentialdiagnostik ved ikterus

En indledende tilgang til ikterus er anatomisk: I hvilken anatomisk lokalisation sidder problemet årsag. Den klassiske tilgang er at skelne mellem præhepatiske, (intra)hepatiske og posthepatiske årsager.

Man kan imidlertid ikke forestille sig at vurdere en ikterisk patient uden samtidig at tage levertal for at vurdere, om der er samtidig enten hepatocellulær skade eller kolestatisk mønster eller ingen af delene.

Man må også huske sig selv på, at galdevejene begynder med galdecanaliculi intrahepatisk, fortsætter som ductus hepaticus communis i leverhilus og ekstrahepatisk som ductus choledochus.

Udgangspunktet for ens differentialdiagnostiske overvejelser ved ikterus kunne godt være en fraktionering af den totale bilirubin i konjungeret og ukonjungeret bilirubin.

Klassifikation af ikterus og hyperbilirubinæmi efter makroanatomi.
  • Ukonjungeret hyperbilirubinæmi
    • Præhepatiske årsager
      • Hæmolyse (øger produktionen)
      • Ineffektiv erytropoise (øger produktionen)
      • Blodtransfusioner (øger produktionen)
      • Absorption af hæmatomer (øger produktionen)
    • Hepatiske årsager
      • Visse drugs, herunder rifampicin, kan sænke det hepatiske optag af bilirubin.
      • Gilberts syndrom (muligvis en kombination af sænket hepatisk optag og sænket konjugering)
  •  Konjungeret hyperbilirubinæmi
    • Hepatiske årsager med hepatocellulær skade
      • Tilstrækkeligt svær hepatisk skade kan medføre total mangel på hepatisk funktion og dermed ukonjungeret hyperbilirubinæmi.
      • Viral hepatitis (hepatitisvirus, CMV, EBV)
      • Autoimmun hepatitis
      • Alkoholisk hepatitis
      • Cirrose
      • Hepatiske toksiner, herunder selvfølgelig paracetamol, men også mere sjældne som fx grøn fluesvamp.
      • Hepatocellulært karcinom, levermetastaser
    • Hepatiske årsager med intrahepatisk kolestase
      • En del tilstande med hepatocellulær skade kan også give intrahepatisk kolestase, fx viral hepatitis eller fx levermetastaser
      • Graviditetsrelateret kolestase
      • Sepsis (bilirubin indgår i SOFA)
      • Postoperativ kolestase
      • Visse drugs, herunder hormonelle kontraceptiva og amipicillin.
      • Primær biliær cholangitis
      • Primær skleroserende cholangitis
      • Total parenteral ernæring
    • Posthepatiske årsager med ekstrahepatisk kolestase
      • Galdesten
      • Kronisk pancreatitis
      • Galdevejsstrikturer
      • Pancreascancer
      • Cholangiokarcinom og gladeblærecancer
      • Papilcancer
 

De differentialdiagnostiske muligheder er (nærmest) uudtømmelige og krydser flere specialer. Jeg kan anbefale tabel 49-3 i John & Pratt (som du må betale for) eller tabel 6 i Kwo et al. (som du kan hente gratis!)

Fra det medicinske raritetskabinet kunne man også nævne Crigler-Najjar, Dubin-Johnson og Rotor syndromer, Wilsons sygdom. Crigler-Najjar er i særklasse sjældent med en prævalens (!) i 2010 i Danmark på 3 (tre!) patienter.

Kilder

Herta T, Beuers U. A historical review of jaundice: May the golden oriole live forever. Clin Liver Dis (Hoboken). 2022 Dec 11;20(Suppl 1):45-56. doi: 10.1002/cld.1267. PMID: 36518790; PMCID: PMC9742756.

Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017 Jan;112(1):18-35. doi: 10.1038/ajg.2016.517. Epub 2016 Dec 20. PMID: 27995906.

Fargo MV, Grogan SP, Saguil A. Evaluation of Jaundice in Adults. Am Fam Physician. 2017 Feb 1;95(3):164-168. PMID: 28145671.

Guerra Ruiz, Armando Raúl, Crespo, Javier, López Martínez, Rosa Maria, Iruzubieta, Paula, Casals Mercadal, Gregori, Lalana Garcés, Marta, Lavin, Bernardo and Morales Ruiz, Manuel. “Measurement and clinical usefulness of bilirubin in liver disease” Advances in Laboratory Medicine / Avances en Medicina de Laboratorio, vol. 2, no. 3, 2021, pp. 352-361. 

Levitt DG, Levitt MD. Quantitative assessment of the multiple processes responsible for bilirubin homeostasis in health and disease. Clin Exp Gastroenterol. 2014 Sep 2;7:307-28. doi: 10.2147/CEG.S64283. PMID: 25214800; PMCID: PMC4159128.

Suchy FJ. Hepatobiliary function. I Boron WF & EL Boulpaep Medical Physiology 3rd Ed. McGraw Hill 2016: p.953.

Mike Cadogan, “Bilirubin and Jaundice,” In: LITFL – Life in the FastLane, Accessed on April 15, 2023, https://litfl.com/bilirubin-and-jaundice/.

Hod EA, Brittenham GM, Billote GB, Francis RO, Ginzburg YZ, Hendrickson JE, Jhang J, Schwartz J, Sharma S, Sheth S, Sireci AN, Stephens HL, Stotler BA, Wojczyk BS, Zimring JC, Spitalnik SL. Transfusion of human volunteers with older, stored red blood cells produces extravascular hemolysis and circulating non-transferrin-bound iron. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6675-82. doi: 10.1182/blood-2011-08-371849. Epub 2011 Oct 20. PMID: 22021369; PMCID: PMC3242722.

Wolkoff AW. The Hyperbilirubinemias. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21e. McGraw Hill; 2022. Accessed April 19, 2023. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3095&sectionid=264532502

John S, Pratt DS. Jaundice. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21e. McGraw Hill; 2022. Accessed April 19, 2023. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3095&sectionid=262790807

Müller N, Klages U, Günther W. Hepatic encephalopathy presenting as delirium and mania. The possible role of bilirubin. Gen Hosp Psychiatry. 1994 Mar;16(2):138-40. doi: 10.1016/0163-8343(94)90059-0. PMID: 8039693.

Waser M, Kleihues P, Frick P. Kernicterus in an adult. Ann Neurol. 1986 Jun;19(6):595-8. doi: 10.1002/ana.410190614. PMID: 3729314.