Hjem » Renal patofysiologi » Thiazid-diuretika

Thiazid-diuretika

af Anders Kaack, d. 1. februar 2025. Senest opdateret d. 8. september 2025

I Danmark er markedsført tre forskellige thiazid-diuretika:

  • Bendroflumethiazid, der kun kommer i formuleringer med kalium, og som kan købes som enten centyl eller bendroza.
  • Hydrochlorthiazid, som man enten kan købe i en generisk form eller under handelsnavnet hydromed. Hydrochlorthiazid kommer kommer i et utal af kombinationspræparater, typisk en ACE-hæmmer (corodil) eller en AngII-antagonist (cozaar, ancozan). Der findes også den gigantiske markedsføringskoger Sartanix, som ingen der er opvokset i et tidligere katolsk land nogensinde vil stoppe i munden.
  • Metolazon, som man ikke rigtig kommer i nærheden af, hvis man ikke enten er nefrolog eller kardiolog.

Thiaziders virkningsmekanisme

Thiazider binder til den natrium-clorid-co-transporteren (NCC) i distale tubulus.Reabsorptionen af natrium i distale tubuli drives af en elektrokemisk radient til intracellulærrummet, opretholdet af basale natrium-kalium-atpaser. Blokade af NCC leverer osmotisk aktivt NaCl til mere distale dele af nefronet, trækker væske ud og giver natriurese.

 

Hvordan det giver lavere blodtryk står lidt hen i det uvisse. Initielt sænker natriuresen det effektive cirkulerende volumen og dermed blodtrykket, men ved kronisk brug returnerer volumen til normal, og så pludselig dominerer en vasodilaterende effekt (sådan skriver Ellison & Loffin i hvert fald, pro.medicin.dk lader til at mene, at der kun er tale om en delvis normalisering) Man ved ikke helt hvorfor. Det er muligt, at der er en direkte effekt på glat muskel i karrene, men det kan også være, at det skyldes den salttabende effekt af NCC-blokade: Et argument til fordel for sidstnævnte er, at patienter med Gitelman syndrome, der har muteret det gen, der koder for NCC-transporteren, har hypotension og elektrolytforstyrrelser som om de tog thiazider. Og, går argumentet så, det kliniske billede må skyldes salttabet, for NCC udtrykkes ikke i glat muskelvæv. Er man mere nysgerrig kunne man læse Ellison & Loffin (2009)

Elektrolytforstyrrelser ved brug af thiazider

  • Hyponatriæmi
    • Blokade af NCC hæmmer reabsorptionen af natrium i distale tubuli med det resultat, at der leveres mere natrium til samlerørerne.
    • Slår man op i to helt tilfældige fysiologilærebøger (dvs. Boron & Boulpaep s. 756 og Guyton & Hall s. 356) finder man ud af, at der er total konsensus om, at 5 % af den ultrafiltrerede natrium reabsorberes i DCT, hvilket svarer til godt og 1.300 mmol natrium eller hvad man finder i 10 liter ringer.  I mangel på fuldkommen distal kompensation giver det natriurese og derved natriumtab og hyponatriæmi
  • Hypokaliæmi
    • Natrium leveret til mere distale nefronsegmenter giver en kompensatorisk øget reabsorption via epithaliale natriumkanaler i funktionel antiport med kalium. Det vil sige, at øget levering af natrium til samlerørerne giver kaliurese. Mekanismen er grundlæggende den samme som for furosemid med den undtagelse, at furosemid også har en direkte kaliuretisk effekt (NKCC2 reabsorberer også kalium)
    • Imidlertid øger thiazider calciumreabsorptionen, og natriumkanalerne i samlerørerne inhiberes tilsyneladende af calcium. Når den inhibition ophører, øges natriumreabsorptionen og kaliumudskillelsen stiger.
    • Des mere flow i samlerørerne, des mere aktivitet i flow-afhængig kalium-kanaler.
    • Summa summarum: Thiazider giver markant risiko for hypokaliæmi.
  • Hypercalcæmi
    • Calcium reabsorberes for 8 %’s vedkommende i distale tubuli. Der er tale om passiv diffusion over den apikale membran, drevet af en superstejl elektrokemisk gradient. Intracellulært calcium findes i koncentrationer på omtrent 0,0001 mM, mens den vanlige ekstracellulære koncentration er 1 mM. Over den basolaterale membran foregår transporten dels i antiport med natrium dels i ATP-drevet antiport med protoner.
    • I øvrigt er det her, PTH virker: PTH øger (blandt andet) koncentrationen af de apikale membranproteiner og Na-Ca-antiporteren.
    • Når man blokerer NCC sker der tre ting: 1) Cellen hyperpolariseres, fordi clorid ikke længere løber ind, og det øger den elektriske gradient, 2) den basale natriumgradient bliver stejlere, og returpumpeaktiviteten stiger, 3) pga. volumentabet øges natriumreabsorptionen i proksimale tubuli og derved passiv calciumtransport.
    • Resultatet er hypercalcæmi.

Hyperglykæmi ved brug af thiazider

Thiazid-diuretika kan give hyperglykæmi. Det er uklart, om det er klinisk relevant. I observationelle studier, er der en øget incidens af diabetes hos patienter, der tager antihypertensiva, men i randomiserede interventionsstudier, er der ikke rigtig. De observationelle studier er selvfølgelig underlagt massiv risk-of-bias.

Det har ikke forhindret en relativt stor litteratur om årsagerne til, at thiazider øger blodsukkeret. Man gætter på, at:

  • Thiazider forårsager hypokaliæmi
  • Hypokaliæmi hyperpolariserer plasmamembranen
  • Den vanlige glukose-afhængige insulinsekretion fra beta-cellerne i pancreas foregår sådan, at et øget glukose-influx i beta-cellen øger ratioen af ATP til ADP, og det inhiberer en kalium-kanal. Inhibitionen af kaliumkanalen leder til depolarisering, som åbner en spændingsafhængig calcium-kanal: Influx af calcium har den nedstrøms effekt, at insulingranula tømmes til blodbanen.
  • Hyperpolariseringen som følge af hypokaliæmi skulle så sænke insulinsekretionen.
  • Omvendt lader patienter med Gitalmans Syndrom ikke til at have dysglykæmi, selvom de har medfødt hypokaliæmi.
  • Det er også muligt, at renin-angiotensin-aldosteron-aktivering og sympaticus-aktivering, når man tager thiazider, sænker insulinfølsomheden.

Kilder

Ellison DH, Loffing J. Thiazide effects and adverse effects: insights from molecular genetics. Hypertension. 2009 Aug;54(2):196-202. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.129171. Epub 2009 Jun 29. PMID: 19564550; PMCID: PMC2753383.

Carter BL, Einhorn PT, Brands M, He J, Cutler JA, Whelton PK, Bakris GL, Brancati FL, Cushman WC, Oparil S, Wright JT Jr; Working Group from the National Heart, Lung, and Blood Institute. Thiazide-induced dysglycemia: call for research from a working group from the national heart, lung, and blood institute. Hypertension. 2008 Jul;52(1):30-6. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.114389. Epub 2008 May 26. PMID: 18504319.

Hall JE (2016). Ch 28 Renal Tubular Reabsorption and Secretion. I Guyton & Halls Textbook of Medical Physiology, 13th Ed. Elsevier, pp. 347-369.

Giebisch G et al. (2016). Ch 36 Transport of Urea, Glucose, Phosphate, Calcium, Magnesium and Organic Solutes.  I Boron WF & Boulpaep EL (red.) Medical Physiology, 3rd Ed. Elsevier, pp. 770-791.

Giebisch G et al (2016). Ch 35 Transport of Sodium and Chloride. I Boron WF & Boulpaep EL (red.) Medical Physiology, 3rd Ed. Elsevier, pp. 754-769.