Hjem » Farmakologi » Furosemid
Furix
Furix' dynamik og kinetik
- Furosemids renale effekt er at binde til clorids plads i NaKCl-cotransporteren (NKCC2) i tynde ascenderen ben og macula densa. Kort sagt har det et par effekter: Det 1) øger mængden af natrium, klorid og kalium i nefronets lumen og 2) udvasker den osmotiske gradient mellem lumen og intersticium, hvilket sænker calcium og magnesiumabsorptionen. Det giver en stærk natriurese, og pga. epitheliale natriumkanaler i samlerørerne tabes kalium og protoner i en funktionel antiport.
- Derudover har furosemid en mere uspecifik venøs vasodilatorisk effekt ved at binde til en NKCC-isoform i glat muskulatur. Der er måske også en effekt via kulsyreanhydrase i glat muskulatur.
Ovenstående figur fra Yartsev (2022) illustrerer furix’ farmakodynamik vældig fint: Furix binder til NKCC2 i TAL og øger leveringen af elektrolytter i samlerørerne, hvilket giver diurese som beskrevet ovenfor.
5 minutter efter intravenøs indgift er der maksimal diuretisk effekt. Halveringstiden er 0,5-2,0 timer, så den diuretiske effekt efter iv indgift varer ca 2 timer. Furix er stærkt proteinbundet i plasma, navnlig til albumin.
Effekter af furix
Nyrerne filtrerer dagligt 25.500 mmol natrium (natrium fra 1,5 kg bordsalt!) og reabsorberer 70 % af dette i proximale tubuli, 25 % i TAL og 5 % mere distalt. Det betyder, at der er et teoretisk maksimum for furix’ effekt: Efter 40 mg iv furix kan man maksimalt over 2 timer udskille 500 mmol natrium, og det medregner ikke effekten af øget natriumtilbud i længere distalt.
Chankar & Brater, der citerer sig selv, skriver, at 40 mg furix giver på 3 timer 3-4 L urin indeholdende 200-250 mmol natrium. Peak-udskillelsen er ca 5 mmol/time. Det svarer til, at omtrent 8 %-point ud af 25 % af TAL’s reabsorption er blevet blokeret (eller at hele TAL er blokeret og de distale segmenter reabsorberer 17 %-point mere).
Når man afleverer en masse natrium, clorid, kaliumm, calcium og magnesium i de distale segmenter af nyren sker der en automatisk øget reabsorption af natrium her i funktionel antiport med kalium. Samtidig tabes protoner til urinen via en renal proton-ATPase. Furix’ umiddelbare renalt medierede effekter er altså:
- Dehydratio
- Hypotension
- Hypokaliæmi
- Hypocalcæmi
- Hypomagnesiæmi
- Metabolisk alkalose
- DerangedPhysiology skriver hypernatriæmi (en del af natriuresen er jo faktisk en kaliurese), mens pro.medicin og FDA skriver hyponatriæmi, mens Huang et al er lidt mere i tvivl. Det har måske noget at gøre med forskelle i behandlingstid.
Man kan faktisk underdosere furix. Der er lidt uenighed i to review-artikler, jeg har set. Denne her påstår fx, at alle doser under 10 mg ingen diuretisk effekt har hos nyreraske, mens denne artikel* påstår, at der faktisk er en effekt helt ned til 5 mg iv hos nyreraske. Hvorom alting er, skal furix i hvert fald udkonkurrere clorid, så måske er der en gulv-effekt, hvis du lige har slugt en halv liter fra børnebassinet — hvem ved?
Til illustration af forholdene kan den billedbegejstrede læser bruge følgende fra Yartsev (2022):
Hvor der er et effekt ved relativt lave furix-doser hos nyreraske, er situationen anderledes hos nyresyge: For at opretholde Na-balancen må de tilbageværende nefroner udskille væsentligt mere natrium. Det er vist noget spekulativt, men en mekanisme kunne fx være kompensatorisk nedregulering af NKCC2 (en form for endogen renal furix-effekt!) eller at furix bindes til tabt albumin i nyretubuli. Hvorom alting er, så skal man give nærmest monstrøse for at opnå fuld diuretisk effekt hos kronisk nyresyge: i hvert fald op til 200 mg pr. bolus. Nefrologerne kan åbenbart finde på at give over 1500 mg i døgnet.
Kompensatoriske mekanismer ved indgift af furix
(U)heldigvis findes der ikke et præparat, der har en effekt uden at aktivere kompensatoriske mekanismer. Således heller ikke for furosemid.
- Furix sænker blodtrykket, der i tilgift sænker det renale perfusionstryk, dermed blodgennemstrømningen og dermed den maksimalt mulige effekt af furix.
- Indgift af furix aktiverer renin-angiotension-aldosteron-systemet. Der er masser af evidens for øget renin, men det er vist lidt mere usikkert, om angiotension har en direkte effekt i nyrerne under furix-indgift. Effekten, hvis den er, er medieret af konstriktion af afferente arteriole og dermed nedsættelse af nyrernes blodgennemstrømning. Derudover 3).
- Øget sekretion af aldosteron mobiliserer ENaC i samlerørene, sådan at natriumreabsorptionen her stiger.
- Der er muligvis en renal sympaticuseffekt uafhængigt af RAAS. Sympaticus sænker blodgennemstrømningen.
- Der er ret gode indikationer af, at kronisk furixbehandlinger medfører hypertrofi af andre nefronsegmenter, øger OAT i proximale tubuli, giver flere NKCC2 i TAL og øger NaK-ATPase-aktivitet.
Jeg tænker, at det også er de effekter, der gør, at P-natrium efter indgift af furix faktisk er svær at forudsige.
For meget furix, hvad sker der?
Jeg aner det faktisk ikke, og jeg har ikke rigtigt kunne finde ud af det.
Man kunne forestille sig, at med øget venøs kapacitans ville preload forsvinde fuldstændigt, og at man derfor kunne risikere af en form for kardiogent shock. Men givet at svært nyresyge får meget store mængder iv furix, kan det næppe være rigtigt — medmindre de selvfølgelig kun tåler det pga. svært forhøjet blodtryk.
Givet de ret omfattende kompensatoriske mekanismer, så tror jeg, at har man først tilvænnet sig, kan kroppen holde til ret meget furix (+kaleorid!), uden at hverken blodtryk eller elektrolytforstyrrelser bliver problematisk.
Der findes en kasuistik fra 1989 med militærpersonale, der for at leve op til nogle vægtkrav, tog 200 mg furix over 3 døgn. Patienten blev indlagt pga. synkope, var let lavtrykket, havde ikke nævneværdige elektrolytforstyrrelser, men ret svær ortostatisme.
Jeg tror derfor, at forgiftning primært ses, hvis der tages en akut stor bolus (som soldaten ovenfor), eller hvis der trappes ret hurtigt op. Og jeg tror, at symptomerne bliver dehydrering og elektrolytforstyrrelser, der leder til hjertestop. Det primære problem bliver hypokaliæmi med tilhørende TdP, VT eller VF.
*Med titlen Everything we always wanted to know about furosemide but were afraid to ask. Variationer herover bør være med i overvejelserne som titel til alle reviews.
Kilder
Garg et al. (2007). Effect of the Na-K-2Cl Cotransporter NKCC1 on Systemic Blood Pressure and Smooth Muscle Tone. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 May; 292(5): H2100–H2105.
Puscas et al. (1999). Vasodilatory effect of diuretics is dependent on inhibition of vascular smooth muscle carbonic anhydrase by a direct mechanism of action. Drugs Exp Clin Res. 1999;25(6):271-9.
Shankar SS, Brater DC. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jan;284(1):F11-21. doi: 10.1152/ajprenal.00119.2002. PMID: 12473535.
Huang X, Dorhout Mees E, Vos P, Hamza S, Braam B. Everything we always wanted to know about furosemide but were afraid to ask. Am J Physiol Renal Physiol. 2016 May 1;310(10):F958-71. doi: 10.1152/ajprenal.00476.2015. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26911852.
Yartsev A (2022). Furosemide. På DerangedPhysiology.com. Tilgået d. 1/11-2022.
FDA.gov. Furosemide. Den amerikanske indlægsseddel.
Oh SW, Han SY. Loop Diuretics in Clinical Practice. Electrolyte Blood Press. 2015 Jun;13(1):17-21. doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.17. Epub 2015 Jun 30. PMID: 26240596; PMCID: PMC4520883.
Niezgoda JA, Walter MC, Jarrard MR. Furosemide overdose and maximal allowable weight standards. Mil Med. 1989 Dec;154(12):608-9. PMID: 2513530. (Case report med furix-forgiftede.)
Buttner & Burns (2021). Hypokalemia ECG Changes. LITFL.com. Tilgået d. 1/11-2022.