Hjem » Endokrinologisk patofysiologi » Diabetisk ketoacidose
Diabetisk ketoacidose
Det følgende handler om diabetisk ketoacidose og gennemgår:
- Definition af diabetisk ketoacidose
- Udløsende årsager til diabetisk ketoacidose
- Illustration af mekanismer ved diabetisk ketoacidose.
- Patofysiologi ved diabetisk ketoacidose
- Metaboliske forandringer
- Mekanisme bag udvikling af ketoacidose
- Væske- og elektrolytforstyrrelser ved diabetisk ketoacidose.
- Dødsårsager i diabetisk ketoacidose
.
Nedenstående bygger på et rigtig flot review af Dhatariya (2020), som Nature har besluttet sig for at lægge bag pay-wall, og som kan hentes for den nette sum af 39,95 euro. Efter den danske fastkurspolitik svarer det til 300 kroner. Det er 50 % af, hvad det koster at hoste denne hjemmeside om året. Men frygt ikke! Dhatariya har simpelthen valgt at gøre artiklen gratis tilgængelig på sin egen hjemmeside – findes her. Et andet godt review, der er mere grundigt end Dhatariya, er Kibatchi, 2001, som også er gratis tilgængeligt, og som i øvrigt deler medforfatter med Dhatariya.
Når man skal rekapitulere de biokemiske processer forbundet med diabetisk ketoacidose, kan man nogle gange have gavn af et metabolic pathway. Stanford stiller et interaktivt til rådighed ganske gratis.
En disclaimer. DKA er formentlig en af de mest komplekse mest velbeskrevne kliniske tilstande. Det er nærmest en modeltilstand for alle insulins effekter, og det har berøring med stort set alle organsystemer. Jeg er ikke endokrinolog, og jeg har systematiske blinder vinkler, herunder at jeg kun læser gratis tekster. Synes du, jeg er for tyndbenet, så tjek kilderne. Det er folk, der ved, hvad de taler om.
En kort historisk bemærkning om diabetisk ketoacidose
Før insulins opfindelse var diabetisk ketoacidose en akut og næsten universelt fatal klinisk tilstand. I 1923 behandlede man succesfuldt første patient med diabetisk ketoacidose med insulin. Ser man bort fra denne ene succesfuldt behandlede patient, var mortaliteten > 95 %, og nærmest ingen overlevede mere end få måneder. Deraf starvation in the midst of plenty; diabetikere havde rigelige med energibyggestene, men sultede alligevel og døde af sulten.
Definition af diabetisk ketoacidose (DKA)
Der er bred enighed om, at diagnosen diabetisk ketoacidose hviler på tre ben, som man med nogen tilnærmelse kan huske med mnemonic’en DKA:
- Diabetes, det vil sige forhøjede blodsukre.
- Ketoner
- Acidose
.
Alle tre kriterier er biokemiske, og hvor der er bred enighed om de indgående parametre, der er lidt mere uenighed om, hvilke niveauer de forskellige biokemiske parametre skal være på. De amerikanske diabetologer arbejder med:
- Diabetes
- Blodglukose > 13,8 mg/dL
- Ketoner
- β-hydroxybutyrat > 3,0 mM eller
- Ketonuri
- Acidose
- pH < 7,30
- Standard bikarbonat < 18
.
De danske endokrinologer lægger sig op ad dette, men skriver, at glukose ofte er over 15, men i visse kliniske tilfælde kan være lavere; og at pH kan være normalt ved fuld kompensation.
Udløsende årsager ved diabetisk ketoacidose
Typisk vil der ved diabetisk ketoacidose være én eller flere udløsende årsager. De varierer noget imellem patienter med og uden kendt diabetes mellitus. En central udløsende årsag hos patienter med kendt diabetes er selvfølgelig (intenderet eller ikke-intenderet) non-kompliance, enten forårsaget af forglemmelse eller for eksempel tekniske fejl.
Ellers kunne man nævne infektion (navnlig gastroenterit og urinvejsinfektion), akut myokardieinfarkt, cerebrovaskulær sygdom, pankreatit, alkoholisme, lungeemboli, m.v.
Derudover er der en social slagside i DKA: Des lavere socioøkonomisk status, des højere risiko for gentagne episoder med diabetisk ketoacidose.
Illustration af patofysiologi ved diabetisk ketoacidose
Jeg tror ikke, at der findes en artikel om diabetisk ketoacidose uden et forsøg på at illustrere processerne bag. Patofysiologi.dk skal selvfølgelig ikke lade noget tilbage.
Patofysiologi ved diabetisk ketoacidose
Patofysiologien ved diabetisk ketoacidose berører virkelig mange organsystemer, men med en fælles baggrund: Hyperglykæmi som følge af insulinmangel.
Man kan nok som en didaktisk, men svært skematisk, hjælp opdele patofysiologien ved diabetisk ketoacidose sådan her:
- Biokemiske forandringer som følge af insulinmanglen
- Patofysiologien bag ketoacidosen
- Patofysiologien bag væske- og elektrolytforandringer ved ketoacidose.
.
Jeg springer let og elegant hen over mekanismer relateret til inflammation og pankreas. Man kan konsultere Dhariya ved interesse.
Metaboliske forandringer som følge af diabetisk ketoacidose
Insulinmangel og hyperglykæmi. Insulinmanglen ved diabetisk ketoacidose kan enten være absolut eller relativ. Gennem flere forskellige mekanismer i flere forskellige væv giver insulinmanglen hyperglykæmi.
Hyperglykæmi som følge af interkurrent sygdom. De udløsende faktorer ved diabetisk ketoacidose, for eksempel infektion, giver anledning til øget sekretion af kortisol, katekolaminer, glukogan og væksthormon, der alle er med til at beskytte plasmaglukose og hos patienter med diabetes eller med debuterende diabetes medvirker det til hyperglykæmien.
Fedtvæv. Insulinmangel øger lipolysen i fedtvæv og frigiver store mængder glycerol og frie fedtsyrer til cirkulationen.
Muskelvæv. Insulinmanglen sænker optaget af glukose i de perifere væv, og det øger proteinolysen i muskelvæv.
Levervæv. Insulinmangel øger den hepatiske glukoneogenese. Forandringer i andre perifere væv øger substrattilgængeligheden i citratcyklus. Det drejer sig navnlig om aminosyrer fra muskelvæv og glycerol og frie fedtsyrer fra fedtvæv. Den hepatiske citratcyklus overmættes med substrater, så i acetyl-CoA, der normalt bruges ind i citratcyklus, ophobes og bliver i stedet metaboliseret i ketonstofmetabolismen. Slutresultatet er hepatisk produktion af β-hydroxybutyrat, acetone og acetoacetat.
Patofysiologien bag ketoacidosen ved diabetisk ketoacidose
Ketoacidosen ved diabetisk ketoacidose beror først og fremmest på den hepatiske produktion af ketoner, β-hydroxybutyrat og acetoacetat. De er begge organiske syrer med pKa væsentligt under fysiologisk pH. Det betyder, at de er deprotonerede ved fysiologisk pH. Bikarbonat fungerer som buffer for de ekstra protoner, og hvis man konsulterer Henderson-Hasselbach kan man indse, hvad der sker med pH, når man hælder protoner i plasma og begynder at forbruge plasmabufferen bikarbonat.
Hvis man kort konsulterer Henderson-Hasselbach, kan man indse, hvad der sker med pH, når man hælder protoner i plasma:
Faldende bikarbonat giver et lavere pH og dermed acidose. Acidosen er en metabolisk anion gap-acidose. Acetoacetat og β-hydroxybutyrat udskilles renalt, men dels fordi produktionen er høj, dels fordi udskillelsen af organiske anioner begynder at lide i takt med hypovolæmi, ophobes de i plasma. Kombinationen af metabolisk acidose og ophobede anioner giver anion gap-acidose.
Plasma er elektrisk balanceret, så summen af kationer fratrukket summen af anioner er altid 0. Hvis man indsætter normale koncentrationer af elektrolytter i ovenstående formel, får man et anion gap på omtrent 10 mM. Det vil sige, at der er omtrent 10 mM anioner, som altid findes i plasma, men som ikke indgår på ligningens yderste højre side.
Et fald i bikarbonat, som man ser det ved acidose med et samtidigt fald i anion gap betyder altså, at der må være flere umålte anioner. Det er selvfølgelig acetoacetat og β-hydroxybutyrat.
I takt med hypovolæmien kan der ske to ting: Dels giver et prærenalt nyresvigt sænket evne til at udskille andre organiske anioner (sulfat, urat, fosfat, you name it); dels kan hypovolæmi give vævshypoxi og deraf medfølgende laktatstigninger, sådan at man får en kombineret keto- og laktatacidose. Uanset hvad er der tale om anion gap-acidose.
Dyspnø og Kussmaul ved diabetisk ketoacidose
Faldende pH aktiverer medullære respirationscentre til at øge respirationen. Patienter med diabetisk ketoacidose trækker vejret dybt og hurtigt, Kussmauls vejrtrækning, navngivet efter en tysk læge i slutningen af 1800-tallet.
Der er en omvendt proportionelt forhold imellem CO2-tryk og ventilationen, sådan at med stigende ventilation falder pCO2 i blodet. Jævnfør Henderson-Hasselbach giver det stigende pH og kompenserer altså (delvist) den metaboliske acidose
Væske- og elektrolytforstyrrelser ved diabetisk ketoacidose
Patienter med diabetisk ketoacidose er dehydrerede og har et stort kaliumdeficit, men typisk normalt eller forhøjet plasma-kalium. Det følgende bygger i ret høj grad på Kibatchi (2001), der både er gratis og grundig i sit review af patofysiologien.
- Dehydrering ved diabetisk ketoacidose
- De renale natrium-glukose-cotransportere i proksimale tubuli mættes ved forhøjede koncentrationer af glukose. Det vil sige, at patienter med diabetisk ketoacidose, der jo definitorisk (med nogle undtagelser) har forhøjede blodsukre, leverer glukose til mere distale nefronsegmenter.
- Glukose er osmotisk aktivt og trækker derfor væske fra det renale intersticium til tubuli. Det giver osmotisk diurese og glukosuri og forklarer tre af kardinalsymptomerne ved diabetisk ketoacidose: polyuri, tørst og polydipsi.
- Patienter med diabetisk ketoacidose er altså hypovolæmiske. Konsekvenserne af hypovolæmi er de sædvanlige fysiologi 101, men har yderligere ærgerlige konsekvenser ved DKA: Prærenalt nyresvigt sænker udskillelsen af glukose renalt og forværrer hyperglykæmien; man risikerer vævshypoxi og deraf følgende laktatproduktion og laktatacidosen forværrer den allerede eksisterende metaboliske acidose.
- Hyperkaliæmi og kaliumdeficit
- Insulin stimulerer NaKATPasen er med til at opretholde den intracellulære kaliumkoncentration. I lyset af manglende insulin, falder den intracellulære kaliumkoncentration, mens den stiger ekstracellulært.
- Plasmas hyperosmolaritet (dels som følge af forhøjet glukose, dels som følge af dehydrering) trækker væske fra intracellulærrummet og med den væske angiveligt også kalium (Kitabchi, 2001). Jeg kan ikke helt gennemskue hvorfor, og har ikke pløjet Kitabchis referencer igennem, så jeg kan ikke afsløre hemmeligheden.
- Når den ekstracellulære bufferkapacitet begynder at blive opbrugt, må de intracellulære buffere i gang i stedet. Transporten af protoner intracellulært sker i antiport med kalium. Behovet for intracellulær buffering af protoner har altså konsekvens, at der byttes protoner for kalium.
- De tre ovennævnte mekanismer giver hyperkaliæmi. Imidlertid er udskillelsen af kalium også markant.
- Organiske anioner, herunder ketosyrer, binder kalium i distale nefronsegmenter og udskiller kalium som kaliumsalte.
- Med manglende insulin falder proksimale tubulis evne til at reabsorbere elektrolytter.
- Dehydrering er forbundet med aldosteron-sekretion, sådan at der tilbageholdes natrium, men udskilles kalium i distale nefronsegmenter.
.
Resultatet af ovenstående er, at der tabes 3-5 mmol pr. kg kropsvægt, men at plasma-kalium er normal eller forhøjet (se tabel 2 og 6 i Kibatchi, 2001). Hyperkaliæmi kan være ret omfattende, ifølge Dhatariya op til 7,0 mM.
Komplikationer og dødsårsager ved diabetisk ketoacidose
Mere herom senere. Det skal handle primært om cerebralt ødem og cerebral skade.
Kilder
Dhatariya KK, Glaser NS, Codner E, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Primers. 2020 May 14;6(1):40. doi: 10.1038/s41572-020-0165-1. PMID: 32409703.
Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Barrett EJ, Kreisberg RA, Malone JI, Wall BM. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Diabetes Care. 2001 Jan;24(1):131-53. doi: 10.2337/diacare.24.1.131. PMID: 11194218.
Kielgast U et al. (2023) Diabetisk ketoacidose og hyperosmolær hyperglykæmi. På endocrinology.dk. Tilgået d. 5/5-2024.