Hjem » Onkologisk patofysiologi » Klassifikation af cytostatika
Klassifikation af cytostatika
Mængden af cytostatika kan være nærmest overvældende og så er det jo heldigt, at man kan klassificere og gruppere efter virkningsmekanisme. Det kræver imidlertid en kort digression til den normale cellulære mitose.
Nedenstående er i meget høj grad bygget på Chabner et al. (2015), som findes gratis tilgængeligt. Er man interesseret, kan jeg anbefale den. Link under kilder.
Den normale cellecyklus
Nedenstående er en illustration snuppet fra wikipedia, der meget skematisk viser cellecyklus i den normale celle. Illustrationen er fra 2007 og farverne virker underligt bedagede. For den almindeligt interesserede læser vil det nedenstående også virke underligt bedaget, fordi det i virkeligheden er stof, der blev gennemgået i gymnasiets biologi C. Videnskaben står imidlertid på skuldrene af giganter, og på en meget kosmisk måde er gymnasielærere jo én af dem.
Grundlæggende lever en celle livet i to faser, interfasen imellem celledelinger og mitosen, hvor der sker aktiv celledeling. Det er illustreret som den yderste gul-orange ring ovenfor.
En hvilende celle er i G0-fase. Den chiller bare.
I interfasen er først G1-fasen. Her udfører cellen sit teleologisk bestemte arbejde, opbygger golgi-apparater, futter energi af i mitokondrierne, producerer proteiner, ophober glykogen, eller hvad den nu måtte være forudbestemt til. I S-fasen begynder DNA-replikationen, hvor cellens DNA-fordobles. I G2-fasen begynder cellen at forberede sig på deling. Mikrotubuli begynder at reorganisere og klargøre sig til mitosen.
Imellem de forskellige faser er en række check points, der skal sikre, at alt er okay. Det duer ikke at en celle, der har ophobet massive DNA-skader får lov at dele sig. Til formålet er fx p53-proteinet aktivt efter G2, og igangsætter cellens apoptotiske apparat. En TP53-muteret celle er således mere tilbøjelig til at replikere på trods af DNA-skader.
Jeg skal ikke underholde mere om cellecyklus. Den interesserede, men ikke forskningsinteresserede, læser kan genopfriske sin hukommelse med cellebiblen sine qua non The Cell af Alberts, som lige er udkommet i sin syvende udgave.
Alkylerende og platinbaserede cytostatika
De alkylerende cytostatika er en stor gruppe cytostatika med det til fælles, at de laver kovalente bindinger mellem alkylgrupper i cytostatika og intracellulære makromolekyler. Ofte dannes to sådanne bindinger på det samme cytostatika, sådan at DNA-strengen krydsbindes. Resultatet er massiv og for cellen letal DNA-skade.
Alkylerende cytostatika virker principielt i alle dele af interfasen fra G1 over S til G2.
Platin-baserede præparater bliver ofte grupperet sammen med de alkylerende cytostatika. Platiner danner imidlertid ikke alkylbindinger, men kovalente metalbindinger mellem platin og har altså omtrent samme virkningsmekanisme som de alkylerende cytostatika. Alkylerende cytostatika kan underopdeles i yderligere grupper afhængigt af deres kemiske opbygning, men for de en klinisk hverdag praktiske formål, kan man nok have gavn af at reducere grupperne til nedenstående. Nedenfor her en liste med tilhørende stofeksempler, hvor der er tale om (relativt) hyppigt brugte stoffer:
- Nitrogen-sennepsgas-forbindelser
- Cyklofosfamid
- Ifosfamid
- Klorambucil
- Platinbaserede cytostatika
- Cisplatin
- Carboplatin
- Oxaliplatin
- Andre alkylerende cytostatika
- Lomustin
- Dacarbazin
- Temozolomid
Antimetabolitter
Klassen af antimetabolitter hedder sådan, fordi de negativt påvirker indbygningen af nukleosider i DNA (og for nogles vedkommende vist også RNA). Det kan principielt foregå på flere måder, men i praksis ved at blokere nukleosidsyntesen ved at blokere indgående enzymer eller ved at virke som analoger til pyrimidiner eller puriner. Tankegangen er altså grundlæggende at lave DNA-skade ved ikke at lave eller ved at lave forkert DNA. Derfor virker de også primært i S-fasen af cellecyklus.
Nedenfor her en liste med opdeling af antimetabolitter og tilhørende stofeksempler:
- Folinsyreanaloger, der principielt virker ved at blokere syntesen af molekyler, der indgår i DNA.
- Methotrexat
- Pemetrexed
- Pyrimidin- og purinanaloger
- 5-flourouracil, der virker ved at inhibere thyminsyntesen via inhibering af thymidylat syntase og nok også indbygges i DNA og RNA som en thymin/uracil-analog.
- Capecitabine, der er en flouropyrimidin-analog
- Gemcitabine, der er en cytidin-analog
Topoisomerase-hæmmere
Cellebiologi 101: Det normale DNA er ikke en lang, flad, nærmest 2-dimensionel struktur. Normal-DNA er rullet sammen og tætpakket, det er supercoilet i en 3D-struktur. For at uncoile, sådan at strengen kan læses i forbindelse med replikation, reparation og transkription (dvs. de ting, man har brug for DNA til), kræves blandt andet topoisomeraser. Af interesse for cancerterapien er:
- Topoisomerase I
- Enzymet kløver midlertidigt DNA-strengen til en-strenget DNA, sådan at den afslappes og kan uncoile. Topoisomerase I-hæmmere binder til topoisomerase i denne afslappede, men en-strengede form. Når DNA-replikationen kører over sådan en en-strenget form, går det galt.
- Hæmmere af enzymet hedder campthotheciner (isoleret fra et kinesisk træ med det linnéske navn camptotheca acuminata), og mest kendt er formentlig:
- Irinotecan.
- Topoisomerase II
- Enzymet kløver midlertidigt DNA-strengen. Topoisomerase II-hæmmere binder til topoisomerase og forhindrer re-ligeringen af DNA-strengen.
- Der er flere forskellige hæmmere af enzymet. Der er tale om en lidt større gruppe af præparater, som Chandler et al. klassificerer som antibiotika. Jeg tænker, at det skyldes, at fx antracykliner er isoleret fra mikroorganismer (Chandler et al. skriver svampen Streptomyces peucetius, men spørger man wikipedia, er der tale om en bakterie). Eksempler er:
- Doxorubicin
- Epirubicin
- Etoposid (som Chandler et al. mener hæmmer topoisomerase II, men Bergman et al. mener hæmmer topoisomerase I).
Antimitotika
Antimitotika hedder sådan, fordi de hæmmer det cellulære mitotiske apparat. Deres effekt bliver således evident i M-fasen, der simpelthen ikke kan forløbe. Der kan skelnes mellem to hovedgrupper af antimitotika: Vinkaalkaloider og taxaner.
Vinkaalkaloider har deres noget særprægede navn fra Madagaskars myrte-plante, der åbenbart tidligere hed vinca rosea. Der er flere forskellige vinkaalkoloider, men grundlæggende virker de ved at binde til β-tubulin, sådan at det ikke kan polymerisere til mikrotubuli.
Taxaner har, formoder jeg, deres navn fra taks-familien af træer. Det er oprindeligt isoleret fra amerikanske takser, og havde vi ikke været så gode til at udrydde arter i Danmark, kunne man formentlig have fundet en vild afart her også. Taksen er på den danske rødliste og kan vist kun ses i Munkebjerg ved Vejle. Ellers bruges den ofte som prydplante på kirkegårde. Du kender den, når du ser den.
Taxaner virker grundlæggende ved at binde til β-tubulin, sådan at mikrotubuli stabiliseres. Man må her ihukomme, at normalfunktionen af mikrotubuli kræver konstant omorganisering, men den normalfunktion blokeres. Cellecyklus kan derfor ikke progrediere.
Nedenfor stofeksempler:
- Vinkaalkaloider
- Vinkristin
- Vinorelbin
- Taxaner
- Paclitaxel
- Nab-paclitaxel (albuminbundet paclitaxel, Nab står formentlig for nanopartikelalbumin)
- Docetaxel
Kilder
Chabner BA. General Principles of Cancer Chemotherapy. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. eds. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. McGraw Hill; 2015. Accessed February 04, 2023.
Chabner BA, Bertino J, Cleary J, Ortiz T, Lane A, Supko JG, Ryan D. Cytotoxic Agents. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. eds. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. McGraw Hill; 2015. Accessed February 04, 2023.
Laursen BE & Bjerrum OW (2019). Kap. 61 Lægemidler med virkning ved maligne sygdomme. I Brøsen K et al. (red.) Basal og klinisk farmakologi, pp. 914-951. Munksgaard.
Sausville EA & Longo DL. Ch. 73 Principles of Cancer Treatment. I Loscalzo J et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21st Edition. McGraw-Hill: 2022, pp. 529-555.
Bergman et al (2022). Antineoplastiske midler. På pro.medicin.dk. Tilgået d. 8/2-2023.