Kakeksi er altså ikke et simpelt monokausalt fænomen, hvor man mister appetitten, stopper med at spise, taber sig og bliver tynd. Patofysiologisk er det multifaktorielt, og Tisdale (2002) giver et kort overblik:

• Som skrevet ovenfor er cancerkakeksi helt grundlæggende forbundet med både lipolyse og proteinolyse: Fedtvæv nedbrydes og proteinholdigt væv, i særdeleshed muskelvæv, i nedbrydes.
• Man kan nok skelne imellem to forskellige problemer, metaboliske effekter og mediatorer af de metaboliske effekter
• Metabolisk effekter:
  • Man taber fedtvæv, ikke på grund af et fald i lipogenesen, men på grund af en stigning i lipolysen: Formentlig både på grund af et øget adrenergt spejl og som følge af tumorproduktion af lipolyseinducerende hormoner (lipid-mobilizing factors, LMF).
  • Protein-turnover i hele kroppen er forøget, der er øget muskelproteinnedbrydning, nedsat muskelproteinsyntese og øget leverproteinsyntese. Den nedsatte syntese kan skyldes nedsat insulinproduktion eller følsomhed; det kan også skyldes nedsat tilgængelighed af aminosyrer, fordi leveren producerer store mængder akutfasereaktanter; og det kan skyldes øget lysosomal, ubiquitin-afhængig proteinolyse. Proteolyse-inducerende faktor (PIF), der produceres af tumorceller, er en mulig mediator.
  • Patienter med visse cancertyper, fx pancreascancer og lungecancer, forhøjet basalstofskifte. Det forhøjede basalstofskifte er associeret til et akutfaserespons, sådan at højere akutfaseresponser øget vægttabet.
  • Muligvis er cancer forbundet med øget ekspression af uncoupling proteiner (UCP’er), som man måske har mødt, når man har læst om spædbørns varmeproduktion eller uheldige vægttabsmidler. UCP’er sidder i den mitokondrielle indermembran og er grundlæggende protontransportere, der omgår ADP-fosforyleringen, og så at sige bare brænder protoner af for varme i stedet for at lave ADP til ATP.
  • Solide tumorer er metabolisk stærkt aktive og brænder rigelige mængder glukose af, og fordi der er utilstrækkeligt ilttilbud, producerer de laktat, der i Cori-cyklus omdannes til glukose. Måske er det forbundet med et øget, ufrivilligt, kalorieforbrug.
• Mediatorer af de metaboliske effekter:
  • Cancer forbundet med øget cytokinproduktion, fx TNF-a og IL-6, der både sænker appetitten og i musemodeller og måske/måske ikke også i mennesker øger lipolyse og proteolyse.
  • Tumorer kan også selv bidrage:  LMF (lipid-mobilizing factor) og PIF (proteolysis-inducing factor) der ikke påvirker appetitten, men som medvirker til kakeksi ved at øge lipolysen og proteinolysen. PIF øger formentlig også den hepatiske cytokinproduktion.
  • Tisdale skrev i 2002, og i de efterfølgende 20 år er man blevet noget klogere, som man har det med at blive med alderen. GDF15 er et (relativt) nyopdaget stress-induceret cytokine, hvis koncentration er øget hos cancerpatienter, og som virker centralt ved at regulere appetit og kropsvægt, og som i forøgede koncentrationer er associeret med symptombilledet ved kakeksi.