Hjem » Hæmatologisk patofysiologi » Anæmi

Anæmi

af Anders Kaack, d. 8. juni 2024. Senest opdateret d. 3. maj 2025

Det følgende handler om anæmi og de patofysiologiske konsekvenser af anæmi. Det handler ikke om anæmi med samtidig hypovolæmi, for her er der flere andre mekanismer på spil, men altså den anæmi man møder ved fx langvarig kronisk blødning eller ved hæmatologisk sygdom.

  1. Definition af anæmi
  2. Forskel på anæmi og hæmoragi
  3. Iltmangel ved anæmi
  4. Kardiovaskulære konsekvenser af anæmi
    1. Anæmi, viskositet og blodflow
    2. Vævshypoksi og systemisk vasodilatation
    3. Slagvolumen, kontraktilitet og cardiac output
    4. Øget iltekstraktion og nedsat prækapillært forbrug ved anæmi
    5. 2,3-DPG og anæmi
  5. Hvor lidt hæmoglobin kan man overleve med?

.

Helt i bunden er der kilder, som man kan gå til, hvis man hellere vil det.

Definition af anæmi

Der findes to typer af anæmi:

  1. Den medicinske anæmi ifølge hvilken kvinder er anæmiske, når de har hæmoglobinkoncentrationer under 7,3 mmol/L (eller 11,8 g/dL) og mænd er anæmiske, når de har hæmoglobinkoncentrationer under 8,3 mmol/L (eller 13,4 g/dL).
  2. Den litterære anæmi ifølge hvilken man både kan være anæmisk, når man er bleg og træt og anæmisk, når man mangler sjælelig drivkraft og livets drivkraft i det hele taget.

.

Anæmi har altså både en medicinsk betydning og en overført betydning, der er snævert korrelerede og nok begge på en eller anden måde handler om iltfattigdom.

Forskel på anæmi og hæmoragi

Det følgende handler om anæmi, men det handler ikke om anæmi med samtidig påvirkning af blodtrykket som følge af akut blødning. Akut hæmoragi er en vigtig årsag til anæmi, men det har også helt andre patofysiologiske konsekvenser, fordi det er en hypovolæmisk anæmi. Anæmi her handler primært om den isovolæmiske anæmi, som i øvrigt sagtens kan være en konsekvens af kronisk hæmoragi, eller i særlige situationer under intensiv overvågning som for eksempel på operationsstuen, kan være en konsekvens af akut svær hæmoragi med stor væskeindgift.

Hvis du er mest interesseret i hæmoragi og hæmoragisk shock, behøver du altså ikke læse videre. Gutierrez et al. (2004) et udmærket sted at starte.

Iltmangel ved anæmi

Fordi anæmi handler om hæmoglobin, er det helt oplagt, at det helt overskyggende problem ved blodmangel er mangel på ilttransportkapacitet. Iltforbruget for det gennemsnitsfysiologiske menneske (hvad det så end er) i hvile er omtrent 250 mL ilt/minuttet, og det forbrug skal selvfølgelig matches af et tilsvarende udbud. Det vil sige:

$\dot{V}O_2 = \dot{D}O_2$

Hvor V’O2 er forbruget af ilt, mens D’O2 er leveringen af ilt. Hæmoglobins rolle er at levere det match, og den levering kan beskrives sådan her:

$\dot{D}O_2 = CO \times CaO_2$

Hvor CO er cardiac output og CaO2 er indholdet af ilt i det arterielle blod. CaO2 afhænger i meget lille omfang af ilt opløst i det arterielle blod og så den ilt, der er bundet til hæmoglobin.

$\dot{D}O_2 = CO \times (( 1,35 \frac{\text{mL } O_2}{\text{dL Hgb}} \times satO_2 \times [Hb] \frac{g}{dL}) + (0,003 \frac{mL O_2}{\text{dL blod} \times mmHg} \times PaO_2)) $

Ved et ilttryk på 100 mHg, en korresponderende hæmoglobinmætning på 96 %, en normal hæmoglobinkoncentration på fx 14 g/dL og et cardiac output på 5,0 L/min, leverer man 920 mL ilt i minuttet til de perifere væv. Det er næsten en faktor fire mere, end hvad de perifere væv faktisk har brug for, og er også forklaringen på, at venøst blod ikke er fuldstændigt deoxygeneret (ilttrykket er typisk 40 mmHg med en saturation på 70 %).

Hvad sker der, hvis man bløder en lille smule over længere tid, sådan at man går og bliver gradvist mere forpustet og træt i hverdagen og til sidst går til sin praktiserende læge, der finder en hæmoglobinkoncentration på 3,5 mmol/L (eller 5,6 g/dL)? Din AP-kollega måler saturationen og finder heldigvis en saturation over 95 %.

$\dot{D}O_2 = 50 dL/min \times (( 1,35 \frac{\text{mL } O_2}{\text{dL Hgb}} \times 0,96 \times 5,6 \frac{g}{dL}) + (0,003 \frac{mL O_2}{\text{dL blod} \times mmHg} \times 100 mmHg)) $

Det regnestykke giver 377 mL ilt i minuttet ved et bevaret cardiac output – det vil sige under forudsætning af en total mangel på kardiovaskulært respons. Det er under den mængde, man kan overleve på, grænsen er 7-10 mL/kg/minut, så det kardiovaskulære system bliver nødt til at kompensere: Heldigvis er der fysiologisk redundans. Så hvad sker der egentlig, når man har anæmi?

Det første spørgsmål man spørger sig selv er selvfølgelig, hvorfor er det overhovedet et problem at man ikke længere markant overleverer ilt i forhold til forbruget? Det spørgsmål er selvfølgelig relateret til spørgsmålet om et korrekt set point for iltkoncentrationen i blodet – hvad er det kroppen forsøger at holde sig indenfor, hvorfor skal hæmoglobinkoncentrationen netop være mellem 7 og 11 mmol/L, når man nu ikke går hen og dør af en koncentration på 3,0 mmol/L?  Og det spørgsmål er videre relateret til spørgsmålet om, hvordan kroppen overhovedet registrerer lave iltmætninger. Og dét spørgsmål er ikke nemt at få svar på: Der er bred enighed om, at det carotiderne og aortabuen, der primært registrerer iltningsproblemer, men der er ikke helt enighed om, hvilket slags iltningsproblem, der bliver registreret. Jeg har kigget omkring. Boron & Boulpaep (3. udgave, kapitel 32) mener at vide, at carotiderne og aortic bodies begge registrerer ilttrykket. Guyton & Hall (13, udgave, kapitel 42) holder sig til at beskæftige sig med carotiderne og Cummins et al. (2020) beskæftiger sig nærmest udelukkende med carotiderne som et eksempel på, hvordan kroppen registrerer iltning, og her er det et spørgsmål om ilttryk. Noltes The Human Brain ignorerer spørgsmålet alltogether, og begraver sig i trykreceptorer i huden i stedet.

Der er forskel på tryk og indhold, og det er fuldstændig normalt at have normale ilttryk, men subnormalt iltindhold. Anæmi er hyppigt og mange grader af anæmi er ikke hospitalskrævende, hypoxæmi mindre hyppigt og mange grader af hypoxæmi kræver indlæggelse. Yartsev (2023) beskræftiger sig en del med iltmætningsmåling og citerer Prabhakar for at særligt aortabuen registrerer lav iltmætning. Desværre er Prabhakar bag pay-wall, og så støder den frie forskningsformidling jo mod en mur. I abstractet kan man imidlertid læse, at aortic bodies er mere sensitive overfor ændringer i arterielt blods iltindhold (end tryk). Og det er jo beroligende, at vi faktisk kan registrere lavt iltindhold, og at vi rent faktisk har lidt af en forklaring på de kardiovaskulære forandringer, som anæmi er forbundet med.

Kardiovaskulære konsekvenser af anæmi

Anæmi er forbundet med en række væsentlige kardiovaskulære konsekvenser, der kan opsummeres sådan her:

  1. Lavere blodviskositet, lavere perifer modstand
  2. Systemisk vasodilatation, lavere perifer modstand
  3. Øget slagvolumen og øget kontraktilitet.
  4. Øget cardiac output

.

Anæmi, viskositet og blodflow

Punkt 1 som det første: Selvom anæmi er defineret ved et lavt niveau af hæmoglobin, er anæmi også forbundet med et lavt antal cirkulerende erytrocytter, der som bekendt er smaskfyldte med hæmoglobin. Anæmi er altså forbundet med en lav hæmatokritværdi, altså erytrocytterne udgør en mindre andel af den totale volumen af blod. Blodets viskositet er en funktion af hæmatokritværdien, sådan at stigende hæmatokrit er forbundet med højere viskositet, mens faldende hæmatokrit er forbundet med lavere viskositet. Man kan ikke åbne en lærebog uden at møde en variant af nedenstående figur:

Blodets viskositet i centipoise som funktion af hæmatokritværdien. Med inspiration fra Boron, Guyton & Klabunde.

Jeg har undgået at putte for mange tal på graferne, men det skulle blandt andet fremgå, at ved en normal hæmatokritværdi på omtrent 40 % er viskositeten af blodet 3 af viskositetsskalaen cP’er. Jeg er ikke en ekspert i viskositet, men vand ved 20 grader celsius har en viskositet på 1 cP, så det kan man bruge som sammenligningsgrundlag. Ved meget lave hæmatokritværdier (gående mod 0 %) falder viskositeten til niveauet i plasma, mens høje hæmatokritværdier er forbundet med nærmest eksponentielt stigende hæmatokritværdier. Guyton & Hall (2015, p 453) angiver, at viskositeten kan falde til 1,5 gange vands viskositet, mens Boron & Boulpaeps figur 18-8 rimelig klart angiver, at det aldrig falder til under 2 cP (2016, 437). (Det er derfor jeg har holdt mig fra tallene).

Hvorom alting er: Anæmi giver lavere viskositet, og lavere viskositet giver lavere modstand mod flow. Her er det rimeligt at hive en anden af de gamle travere fra fysiologien op af hatten: Pouseuilles lov, der under rimeligt idealiserede forhold som for eksempel at vaskulaturen var et rigidt rør, kan illustrere fordelene ved en lavere viskositet ved anæmi: at vi skulle tale om den totale cirkulation som et rigidt rør. Selvom det vaskulære system heldigvis ikke er et rigidt rør, er ligningen ganske illustrativ.

Når man læser ligningen vil man måske genkende komponenterne i Ohms lov, og særligt at komponenterne nærmest 1:1 kan oversættes til sammenhængen mellem cardiac output, blodtryk og den totale perifere modstand. Så for illustrationens skyld begge ligninger:

$F = \frac{\pi \times \Delta P \times r^4}{8 \times \eta \times l}$

$CO = \frac{BT}{TPR}$

Hvor F er flow, ΔP er trykgradient over vaskulaturet, r er karradius opløftet i fjerde potens; mens η er blodets viskositet og l er karrenes længde. Pointen er, at flowet, det der også er cardiac output, er omvendt proportionelt med blodets viskositet, sådan at når viskositeten stiger, så falder flow; og når viskositeten falder, ja så stiger flowet. I biologiske termer er det simpelthen nemmere for blodet at flyde, når det ikke er stopfyldt med store uhåndterbare erytrocytter. Som man siger: Blod er tykkere end vand, men tyndt blod minder rimelig meget om vand.

Med andre ord: Anæmi giver lavere viskositet, lavere viskositet giver mindre modstand, mindre modstand giver højere cardiac output. Højere cardiac output kompenserer for det problem, at blodet ikke er så iltfyldt.

Vævshypoxi og systemisk vasodilatation

Når de perifere væv får tilført mindre ilt, er der risiko for perifer vævshypoxi. Vævshypoxi er en vasodilator i det systemisk kredsløb, og det har grundlæggende samme konsekvens for cardiac output som den lavere viskositet: Cardiac output stiger. Man kan igen konsultere de herrer Ohm og Pousseuille:

$F = \frac{\pi \times \Delta P \times r^4}{8 \times \eta \times l}$

$\text{CO} = \frac{\text{BT}}{\text{TPR}}$

Blodflow er ligefremt proportionelt med radius af karrene i fjerde potens, og en primær systemisk vasodilatation er giver en stigende radius og dermed et højere flow. Ohms lov, nedenfor, viser det samme: Når den totale perifere modstand falder, så stiger cardiac output.

Slagvolumen, kontraktilitet og cardiac output

Anæmi er, ifølge Yartsev og Prabhakar, forbundet med registrering af nedsat iltindhold i aortabuen. Yartsev tilføjer, at nedsat vagussignalering kan være en forklaring på øget slagvolumen og øget hjertefrekvens. Ickx et al. (2000) skriver, at øget kontraktilitet kan måske kan forklares med øget sympaticusaktivering via aortabuen og citerer et studie fra 1974, der ikke er tilgængeligt via pubmed og et studie af Habler et al. fra 1996, der undersøger hunde og er tilgængeligt. Jeg læser videre en dag som ikke er i dag. Links below.

Øget iltekstraktion og nedsat kapillært forbrug ved anæmi

Ved anæmi omdirigeres blood flow til væv med højt forbrug og derfor høj efterspørgsmål efter ilt (McLellan & Walsh, 2004). Samtidig sænkes det prækapillære iltforbrug. Der bruges altså mindre ilt på vejen hen til de perifere væv, og centrale perifere væv, CNS og myocardium, modtager en højere andel af blod. Det giver en højere iltekstraktion:

$O_{2}(ER) = \frac{\dot{V}_{O_2}}{\dot{D}_{O_2}}$

Ekstraktionen O2(ER) er forholdet mellem forbrugt ilt og leveret ilt. Når forbruget stiger, mens leveringen er konstant vil ekstraktionsratioen stige. Det kan aflæses som en lavere iltmætning i venøst blod.

Øget koncentration af 2,3-DPG ved anæmi

2,3-DPG (diphosoglycerat) er et intermediært produkt i glykolysen, og ved anæmi stiger koncentrationen af 2,3-DPG. Hæmoglobin har i sit deoxygenerede stadie høj affinitet for 2,3-DPG, sådan at 2,3-DPG stabiliserer hæmoglobin i den deoxygenerede konformitet, sådan at O2 lettere slipper.

Det giver en højreforskydning i oxygen-hæmoglobin dissociationskurven:

Oxygen-hæmoglobin-dissociationskurven i situationen med normal (rød kurve) og forhøjet koncentration af 2,3-DPG (blå kurve).

Mit graftegningsværktøj er ikke helt perfekt, så de præcise værdier på kurven ovenfor skal du ikke lægge så meget i. Pointen er, at ved et normalt venøst ilttryk på omtrent 40 mmHg er iltsaturationen omtrent 70 % ved normale værdier af 2,3-DPG. Det er vist med den røde kurve. Ved øget koncentration af 2,3-DPG sker der en højreforskydning af kurven, og det betyder, at ved samme ilttryk er iltsaturationen nu lavere. Det vil altså sige, at et større antal iltmolekyler er blevet off-loadet i de perifere væv.

Hvor lidt hæmoglobin kan man overleve med?

Kroppen er et stort net af redundans: Når det ene system, der skal levere blod fejler, så træder et andet til. Når antallet af togvogne, der skal køre ilt ud er lavere, jamen så må de resterende jo bare køre hurtigere. Det rejser selvfølgelig spørgsmål, hvor lidt hæmoglobin er egentlig for lidt? Det er der selvfølgelig ingen der er interesserede i at undersøge med vilje, så derfor må vi ud i case reports:

Essex et al. (1997) præsenterer en case med en 21-årig, der overlevede i hvert fald til dag 5 i casen, og præsenterede sig med et hæmoglobin på 0,074 mmol/L, hæmatokrit på 3,0 %, laktat på 28,1 mM og pH på 6,96.

Zollinger et al. (1997) handler om en 58-årig mand, der skulle opereres for renalcellekarcinom og som blødte sig ned, blev transfunderet og fortyndet til et nadir på 0,68 mM og overlevede uden kognitive deficits på 100 % inspireret oxygen.

Dai et al. (2010) fortæller om en 53-årig patient i hæmoragisk shock, der af lokale årsager ikke kunne transfunderes og som derfor med væsker fik fortyndet sit blod ned til 0,43 mM og hæmatokrit på 2,2 % – og overlevede. 

Zollinger et al. og Dai et al. er to eksempler på, hvad man kunne kalde den sociale redundans: Når ens egen krop ikke længere kan kompensere, så kan 100 % ilt perioperativt hjælpe lidt til.

Kilder

Guyton & Hall (2015). Ch 33 Red blood cells, anemia, and polycythemia. I Guyton & Hall’s Textbook of medical physiology, 13th Ed. Elsevier, 2015.

Boulpaep EL (2016). Ch 18 Blood. I Boron WF & Boulpaep EL Medical Physiology 3rd Ed., Elsevier, 2016.

Boulpaep EL (2016). Ch 17 Organization of the vascular system. I Boron WF & Boulpaep EL Medical Physiology 3rd Ed., Elsevier, 2016.

Pradhakar. Chapter 18 – O2 and CO2 Detection by the Carotid and Aortic Bodies. Kan findes i abstract her.

Klabunde RE (2022). Viscosity of Blood. På cvphysiology.com. Tilgået d. 7/6-2024.

Yartsev A (2023). Cardiovascular response to isovolaemic anemia. På DerangedPhysiology.com. Tilgået d. 7/6-2024.

Yartsev A (2023). Control of ventilation and oxygenation. På DerangedPhysiology.com. Tilgået d. 7/6-2024.

S. A. McLellan, T. S. Walsh, Oxygen delivery and haemoglobin, Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain, Volume 4, Issue 4, August 2004, Pages 123–126.

Ickx BE, Rigolet M, Van Der Linden PJ. Cardiovascular and metabolic response to acute normovolemic anemia. Effects of anesthesia. Anesthesiology. 2000 Oct;93(4):1011-6. doi: 10.1097/00000542-200010000-00024. PMID: 11020756.

Habler OP, Kleen MS, Podtschaske AH, Hutter JW, Tiede M, Kemming GI, Welte MV, Corso CO, Messmer KF. The effect of acute normovolemic hemodilution (ANH) on myocardial contractility in anesthetized dogs. Anesth Analg. 1996 Sep;83(3):451-8. doi: 10.1097/00000539-199609000-00002. PMID: 8780262.

Essex DW, Jin DK, Bradley TP. Lactic acidosis secondary to severe anemia in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol. 1997 Jun;55(2):110-1. doi: 10.1002/(sici)1096-8652(199706)55:2<110::aid-ajh10>3.0.co;2-i. PMID: 9209007.

Dai J, Tu W, Yang Z, Lin R. Case report: intraoperative management of extreme hemodilution in a patient with a severed axillary artery. Anesth Analg. 2010 Nov;111(5):1204-6. doi: 10.1213/ANE.0b013e3181e668b8. Epub 2010 Jun 25. PMID: 20581160.